今日は「ディフェンシン」について考えた。
ディフェンシンとは、人間の体にもともと備わっている小さな防御分子である。皮膚、気道、腸管、口腔粘膜など、外界と接する場所に存在し、細菌やウイルスが侵入してくる最前線で働いている。
いわば、体の入口に配置された小さな番人のような存在だ。
抗菌薬といえば、ペニシリン、セフェム、マクロライド、ニューキノロンなど、外から投与する薬を思い浮かべる。
しかしディフェンシンは少し違う。もともと体の中にある。
普段から粘膜や皮膚の防御に関わっている自然免疫の一部である。
面白いのは、ディフェンシンが細菌だけでなく、ウイルスにも作用しうるという点だ。
細菌に対しては、細菌の膜に結合して膜構造を乱したり、穴を開けるようにして働く。細菌の表面は人間の細胞とは性質が違うため、陽性に帯電したディフェンシンがくっつきやすい。いわば、敵の外壁を見つけて攻撃するような仕組みである。
一方、ウイルスに対しては少し違った働き方をする。ウイルス粒子そのものに結合したり、細胞への侵入を邪魔したり、場合によっては侵入後の過程を妨げたりする。
つまりディフェンシンは、単なる「抗菌ペプチド」ではなく、抗菌・抗ウイルス・抗真菌・免疫調整に関わる、広い意味での抗感染分子と考えた方がよさそうだ。
「それなら、ディフェンシンを薬にすればいいのではないか。」
実際、そのような研究は行われている。天然のディフェンシンそのものではないが、ディフェンシンの性質をまねた defensin-mimetic という薬剤候補がある。代表的なものに brilacidin がある。
これは、ディフェンシンのように細菌の膜へ作用することを狙った合成化合物で、皮膚軟部組織感染症などを対象に臨床試験まで進んだことがある。
また、ディフェンシンそのものではないが、抗菌ペプチド系の薬としては pexiganan のようなものも研究されてきた。これはカエル由来の抗菌ペプチドをもとにした薬剤候補で、糖尿病性足潰瘍感染などで検討された。
しかし、現時点では、ディフェンシンそのものが抗菌薬として日常診療で使われているわけではない。ディフェンシン模倣薬や抗菌ペプチド薬の研究はあるが、ペニシリンやセフェムのように広く使われる標準的な抗菌薬にはまだなっていない。
理由は現実的である。
ペプチドは体内で分解されやすい。血液中では血清蛋白や塩濃度の影響を受けて、思ったように働かないこともある。さらに、膜に作用するということは、濃度や条件によっては人間の細胞にも影響する可能性がある。感染を抑える一方で、炎症を強めてしまう可能性もある。
自然が作った仕組みを、そのまま薬にするのは簡単ではない。
それでも、ディフェンシンという存在はとても魅力的である。
感染症を考えるとき、私たちはどうしても「病原体の強さ」や「どの薬が効くか」に目が行く。しかし実際には、病原体が体の中に入る前の段階で、皮膚や粘膜はすでに戦っている。気道上皮、腸管上皮、皮膚のバリア、インターフェロン応答、そしてディフェンシンのような分子が、最初の防衛線を作っている。
ディフェンシンは、その見えにくい差を考える上で、とても面白い分子である。
将来的には、全身に投与する薬というより、点鼻薬、吸入薬、外用薬、口腔スプレーのように、体の入口で働かせる形の方が現実的なのかもしれない。
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